Những xung đột thời kỳ đầu

Cảnh mô tả vua Shapur I (đang ngự trên ngựa) bắt hoàng đế Valerianus (đang quỳ) và Philippus người Ả Rập (đang đứng)

Chiến tranh tiếp tục tiếp diễn nhà Parthia diệt vong và hoàng đế Ardashir I khai lập nên đế quốc Sassanid. Ardashir tiến hành nhiều cuộc tấn công vào Lưỡng Hà và Syria trong năm 230 và yêu cầu người La Mã phải giao trả lại tất cả các lãnh thổ cũ của Đế quốc Achaemenes.[24] Sau nhiều đàm phán thất bại, hoàng Đế Alexander Severus dẫn quân đánh Ardashir trong năm 232 và cuối cùng đã đẩy lui ông ta.[25] Trong năm 238-240, trong những năm cuối đời, Ardashir khởi binh đánh La Mã một lần nữa và chiếm được một số thành phố ở Syria và Lưỡng Hà, bao gồm cả Carrhae và Nisibis.[26]

Cuộc chiến được tiếp diễn với mực độ ngày càng dữ dội dưới triều hoàng đế Shapur I, con trai của Ardashir. Tuy nhiên, đại quân xâm lược Lưỡng Hà của ông ta bị đánh bại trong một trận chiến gần Resaena trong năm 243 và người La Mã lấy lại được Carrhae và Nisibis.[26] Được kích thích bằng những chiến thắng này, Hoàng đế La Mã Gordianus III đích thân khởi binh đông chinh, ông tiến quân dọc bờ sông Euphrates nhưng đã bị đẩy lui ở gần Ctesiphon trong trận Misiche trong năm 244.[27] Sau đó, Gordianus bị giết và vị hoàng đế kế nhiệm của ông là Philippus người Ả Rập buộc phải xin cầu hoà. Nhận thấy La Mã bị suy yếu bởi những cuộc tấn công của các bộ lạc người Giéc-manh và được cai trị bởi một loạt hoàng đế chỉ trong thời gian một vài năm, Shapur I lại phát động một cuộc chiến chống lại người La Mã. Trong những năm đầu của Thập niên 250, hoàng đế đã tham gia vào một cuộc chiến tranh để tranh giành sự kiểm soát vùng Armenia.[28] Ông xâm lược và sát hại vua Armenia và đánh bại người La Mã tại Trận Barbalissos và cướp phá thành Antioch. Giữa những năm 258 và 260, Shapur đã bắt sống Hoàng đế Valerianus I của La Mã sau khi đánh bại quân đội của ông này tại trận Edessa và tiến sâu vào Tiểu Á. Tuy nhiên, quân đội nhà Sassanid phải nhận lấy thất bại trước lực lượng La Mã ở đó và các cuộc tấn công từ vua Odaenathus của Palmyra vào hậu phương buộc người Ba Tư phải rút khỏi lãnh thổ La Mã.[29]

Chiến dịch bất thành của Julianus trong năm 363 khiến La Mã mất hết những lãnh thổ lấy được sau hiệp ước hòa bình năm 299.

Hoàng đế Carus tiến hành một cuộc xâm lược thành công vào Ba Tư trong năm 283, và chiếm thành phố Ctesiphon, lúc đó vốn là thủ đô của vương quốc Sassanid, đây là lần thứ 3 thành phố này bị chiếm. Người La Mã có lẽ đã mở rộng cuộc chinh phục của mình nếu Carus đã không qua đời trong tháng 12 năm đó.[30]

Sau khoảng thời gian hòa bình ngắn ngủi ở đầu triều đại của Hoàng Đế Diocletianus, người Ba Tư lại phát động chiến sự khi họ xâm chiếm Armenia và đánh bại người La Mã ở trận Carrhae trong năm 296 hoặc 297.[31] Tuy nhiên, tướng Galerius lại nghiền nát quân Ba Tư trong Trận Satala năm 298 và chiếm giữ được kho bạc và Hậu cung, nơi ở các bà vợ của nhà vua. Đây là một điều xỉ nhục với quốc vương Ba Tư. Kết quả thắng lợi giúp người La Mã giành quyền kiểm soát vùng đất giữa Tigris và vùng Thượng Zab. Đây là chiến thắng quyết định nhất của người La Mã trong nhiều thập kỷ. Tất cả các vùng lãnh thổ đã từng bị mất, tất cả các vùng đất gây tranh chấp và quyền kiểm soát Armenia đều quay về trong tay người La Mã.[32]

Hòa bình lại kéo dài từ năm 299 cho đến giữa những năm 330 khi Shapur II bắt đầu một loạt các cuộc tấn công chống lại người La Mã. Mặc dù thu được một chuỗi thắng lợi, nhưng chiến dịch của ông đạt được rất ít kết quả lâu dài: ba cuộc bao vây của người Ba Tư vào Nisibis bị đẩy lùi, và mặc dù Shapur thành công trong việc chiếm các thành trì như Amida và Singara, nhưng cả hai thành phố đã nhanh chóng bị tái chiếm bởi người La Mã.[31] Sau một thời gian tạm lắng trong những năm 350 sau khi Shapur không còn bận tay chống trả các cuộc tấn công của người du mục ở vùng biên giới phía bắc của Ba Tư, ông ta đã phát động một chiến dịch mới trong năm 359 và lại một lần nữa chiếm đóng Amida. Sự kiện này đã kích hoạt một cuộc tấn công lớn do Hoàng đế La Mã Julianus chỉ huy vào năm 363, Đoàn quân tiến xuống phía Euphrates để chiếm thành phố Ctesiphon.[33] Hoàng đế Julianus giành chiến thắng trong trận Ctesiphon nhưng không thể chiếm được thủ đô của Ba Tư và phải rút lui dọc theo sông Tigris. Bị vây khốn bởi người Ba Tư, Hoàng đế Julianus đã bị giết trong một cuộc đụng độ. Với việc quân đội La Mã bị mắc kẹt trên bờ phía đông của sông Euphrates, Hoàng đế Jovianus – người thừa kế của Julianus đã chấp nhận lời cầu hoà, đồng ý với những nhượng bộ lớn để đổi lấy sự rút quân La Mã an toàn ra khỏi lãnh thổ của người Sassanid. Người La Mã lại mất các vùng đất sở hữu cũ của họ ở phía đông của sông Tigris, cũng như các thành phố như Nisibis và Singara, và Shapur đã sớm tái chiếm Armenia.[34] Trong năm 384 hoặc 387, một hiệp ước hòa bình được ký kết giữa Shapur III và Theodosius I, hiệp ước này chia Armenia thành hai nước. Vào lúc này, các vùng lãnh thổ phía bắc của Đế chế La Mã bị các bộ tộc người Giéc-manh, Alani và Hung xâm lược, trong khi biên giới phía Bắc của Ba Tư cũng bị đe dọa bởi một số tộc Hung lúc ban đâu và về sau là bởi người Hung trắng. Bởi vì cả hai nước đều phải bận rôn để chống trả những mối đe dọa của riêng mình, nên giữa hai nước có một khoảng thời gian hòa bình kéo dài và chỉ bị gián đoạn bởi hai cuộc chiến tranh ngắn, lần thứ nhất trong những năm 421-422 và lần thứ hai trong năm 440.[35]